不久前，西湖大學(xué)賈潔敏團(tuán)隊(duì)在Nature Neuroscience期刊上發(fā)表題為Synaptic-like transmission between neural axons and arteriolar smooth muscle cells drives cerebral neurovascular coupling的研究論文，該研究證實(shí)單個谷氨酸能神經(jīng)元軸突通過神經(jīng)-小動脈平滑肌細(xì)胞(arteriolar smooth muscle cells, aSMCs)連接之間的突觸樣傳遞來擴(kuò)張其支配的小動脈。這一發(fā)現(xiàn)揭示了神經(jīng)元與腦血管直接對話的一座“新橋梁”，也為理解腦血流的快速和精準(zhǔn)調(diào)控提供了一個全新的認(rèn)知。

沖破歷史研究，為腦血流調(diào)節(jié)機(jī)制提供全新認(rèn)知

血液供應(yīng)為大腦中的神經(jīng)計(jì)算提供能量，計(jì)算活動的波動會在數(shù)秒內(nèi)引起局部腦血流(cerebral blood flow, CBF) 的相應(yīng)變化，這一現(xiàn)象稱為神經(jīng)血管耦合(Neurovascular coupling, NVC)。NVC功能受損，可導(dǎo)致腦微循環(huán)缺血缺氧，影響局部神經(jīng)信號傳導(dǎo)，引起并加重腦小血管疾病，甚至造成認(rèn)知功能障礙、癡呆等。

由于大腦的代謝神經(jīng)元活化是需要能量的，且本身不能儲存能量，所以這些能量主要來源于血液供給。張冬冬博士說道，“既然血液供給對于大腦活動如此重要，那么神經(jīng)元活化后是如何將信息傳遞給血流的？”這成為了研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探索的出發(fā)點(diǎn)。

事實(shí)上，雖然神經(jīng)元活化對血流的調(diào)控機(jī)制已經(jīng)有130多年的研究歷史，但是對相關(guān)機(jī)制的探索研究目前仍處于探索階段。“神經(jīng)元活化如何去調(diào)節(jié)腦血流？這個過程中傳遞了哪些信息？什么時(shí)候來傳遞這個信息？是否還存在已知調(diào)節(jié)機(jī)制之外的其他未知機(jī)制來調(diào)節(jié)血流呢？”張冬冬博士在談及實(shí)驗(yàn)初衷時(shí)提到，“對于神經(jīng)血管耦合，我們能做的還有很多。”

采用先進(jìn)設(shè)備，用時(shí)間沉淀成果

為了探究大腦神經(jīng)元活化調(diào)節(jié)血流的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)利用了大體積三維掃描電鏡和光電聯(lián)合技術(shù)，通過三維掃描電鏡成像，解析出整個動脈以及動脈周圍腦組織其他細(xì)胞之間空間上的關(guān)聯(lián)。

科學(xué)探索，路漫漫而長遠(yuǎn)。

張冬冬博士從2017年便開始了該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，歷經(jīng)6年時(shí)間才有了今天的成果。“結(jié)構(gòu)決定功能”，而在對動脈與周圍血管組織、細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)探討這一過程中，他不禁感慨：“我們采集了近30個T的電鏡數(shù)據(jù)，并且還要再繼續(xù)分析重構(gòu)腦組織、細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)以及血管結(jié)構(gòu)。僅在這個過程，前前后后就花費(fèi)了兩三年的時(shí)間，工作量特別大。”

在該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，終足對于穿支動脈的包裹率，是全世界首次進(jìn)行解析。張冬冬博士介紹道，通過三維電鏡掃描，他們發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞終足對穿支動脈的包裹率并不是100%，反而存在“漏洞”。血管周圍神經(jīng)元軸突的子突觸前會穿過這些漏洞，直接與動脈血管形成物理連接。這一結(jié)構(gòu)為神經(jīng)元與血管之間的對話提供了一座前所未見的“新橋梁”。

在功能基礎(chǔ)驗(yàn)證過程中，研究團(tuán)隊(duì)用到了瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)，張冬冬博士表示，通過使用該儀器，能夠大范圍看腦血流的變化，從而發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元軸突末端跟動脈循環(huán)細(xì)胞之間形成的連接，可以調(diào)節(jié)血流以及調(diào)節(jié)動脈的舒張。

“非常感謝瑞沃德激光散斑血流成像系統(tǒng)，這成為了我們實(shí)驗(yàn)過程中探究生理功能上腦血流變化的一個非常重要的儀器，幫助到我們很多”。

除此之外，在研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)室中還能見到不少瑞沃德其他產(chǎn)品的身影，比如手術(shù)器械、腦立體定位儀、移動式呼吸麻醉等。“這些產(chǎn)品用下來感覺都很好”，張冬冬博士再一次對瑞沃德產(chǎn)品給予了認(rèn)可，并對其中一些產(chǎn)品的優(yōu)化方向也提出了寶貴建議。

不懼失敗，講究方法，科研是人生的一種選擇

2017年，那時(shí)的西湖大學(xué)叫做浙江西湖高等研究院，張冬冬博士是當(dāng)時(shí)的第一批博士研究生。而在這之前，他在碩士時(shí)期的研究方向是中風(fēng)，這和當(dāng)時(shí)西湖大學(xué)生科院里五位PI中賈老師的研究方向最匹配，考慮到將來的研究方向和個人發(fā)展，他順利地加入了賈老師課題組。

“當(dāng)時(shí)加入，賈老師并沒有要求我要待幾年，而是和我強(qiáng)調(diào)博士期間你有了什么樣的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，你能解決什么科學(xué)問題，你能給領(lǐng)域甚至是社會帶來什么價(jià)值，這些才是最重要的。”

張冬冬博士深受賈老師啟蒙。“所以，就這樣，我成為了賈老師的第一個學(xué)生。”

科研需要投入大量時(shí)間、經(jīng)歷去進(jìn)行一些重復(fù)性的工作熱情，需要保持足夠的興趣，高度的專注，才能有所收獲。張冬冬博士內(nèi)心也早已明確自己選擇科研，堅(jiān)持讀博是為了享受科學(xué)探究帶來的快樂。“原本博士三年我就可以發(fā)一篇文章然后順利畢業(yè)，但我依然選擇堅(jiān)持做到5年，至今7年。正如賈老師當(dāng)時(shí)所言，相比博士畢業(yè)，博士期間研究的課題有什么樣的意義才更重要。”

說來，還是內(nèi)在驅(qū)動力，讓張冬冬博士自始至終都堅(jiān)定信念，對科研路上的困難和挑戰(zhàn)甘之如飴。

“從事科研，首先你要問自己為什么要做科研，是否對它感興趣。”張冬冬博士并不屈于日復(fù)一日重復(fù)枯燥的實(shí)驗(yàn)與工作，而探索未知，滿足好奇心正是他覺得科研充滿樂趣所在。“其次，科學(xué)實(shí)驗(yàn)必定存在著失敗，你抱著什么樣的心態(tài)面對失敗這很重要,一定要有一種在失敗中站起來的勇氣。”科研路上，勇于面對失敗，才能走向真正的成功。

由于張冬冬博士是賈老師的第一個學(xué)生，加上那時(shí)的西湖大學(xué)很多平臺都還沒有建立起來，所以大部分實(shí)驗(yàn)都是他自己在進(jìn)行探索。提及當(dāng)時(shí)一些陌生的實(shí)驗(yàn)手段和技術(shù)，他也非常感謝專業(yè)人員給予的幫助。“遇到困難時(shí)，很重要的一點(diǎn)，就是一定要學(xué)會向一些領(lǐng)域內(nèi)的專家虛心請教。即便你是從零開始，也會更有利于你去解決一些問題。”對于如何克服實(shí)驗(yàn)過程中的失敗與困難，張冬冬博士也和我們分享著他自己的經(jīng)驗(yàn)。

經(jīng)過時(shí)間的沉淀和個人的努力付出，張冬冬博士在自己的研究領(lǐng)域下也有了不少收獲，對于從事科研有著自己的見解。當(dāng)被問及目前血管神經(jīng)耦合領(lǐng)域比較有潛力的研究方向，他繼續(xù)和我們分享。

神經(jīng)血管耦合機(jī)制有著漫長的130多年的研究歷史，在這期間，大家一直在問同一個問題——神經(jīng)元是如何調(diào)節(jié)神經(jīng)血管耦合的機(jī)制。“但更深層次之下，神經(jīng)元耦合除了調(diào)節(jié)能量的代謝之外，它是否具備調(diào)節(jié)一些其他生理行為的功能？這是一個非常有意思的研究方向。”“神經(jīng)元活化可以調(diào)節(jié)血流，那么反之，血流的改變是否可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的一些功能呢？這也是賈老師課題組關(guān)注的另一個有意思的方向。”

科研之路，道阻且長，唯行則將至。期待張冬冬博士在自己專注的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)光發(fā)熱，為行業(yè)乃至社會帶來更大的價(jià)值。

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