在神經系統疾病研究領域，鐵死亡（Ferroptosis）是神經退行性疾病發生發展的重要機制，其高度特異性的病理特征使該通路成為極具潛力的治療靶點。然而，現有鐵死亡抑制劑普遍面臨代謝穩定性差、血腦屏障穿透率低等問題，更缺乏實時監測疾病進程的工具。

近日，中國海洋大學醫藥學院王勇教授和邱雪教授團隊開展合作研究并取得重要進展，首次將“治療”與“診斷”功能集成于單一分子，為這一困局提供了破題思路。

相關成果以“A Druglike Ferrostatin-1 Analogue as a Ferroptosis Inhibitor and Photoluminescent Indicator”為題發表在化學領域國際頂級期刊 Angewandte Chemie International Edition。

本文邀請到文章第一作者——中國海洋大學閆江坤博士展開深度對話，共同揭秘全球首款診療一體化鐵死亡探針誕生背后的故事。

傳統的鐵死亡抑制劑就像蒙眼治病的醫生，藥灌下去，卻不知道效果如何。

“我們課題組最初就在研究鐵死亡，它和很多疾病都相關，包括常見的腫瘤和很多神經退行性疾病。雖然目前腫瘤研究熱度高，但神經疾病藥物還是非常欠缺的。神經系統疾病發病機理復雜，這正是我們探尋新型鐵死亡抑制劑的初衷。”問及這項研究最初的目的，閆博向我們娓娓道來。

“我們也調研了許多已發表的文章或者一些專利報道出來的化合物結構，但是它們的類藥性要差一些，進入體內藥效會斷崖式下跌。”所以團隊決定從藥物開發角度突破，改造結構守住活性，更要守住療效。

當話題轉向技術突破時，閆博更是分享道，現有的商業探針只能檢測活性氧而非特異性識別鐵死亡，團隊創新性地將熒光片段與活性小分子結合，經過系列化合物篩選，最終獲得的新型小分子鐵死亡抑制劑（ Ferfluor-1 ）不僅保持抑制活性，還能實時監測鐵死亡過程。

但這條路并不平坦。

技術瓶頸首先在于探針開發，團隊篩選了海量化合物理化性質——活性達標只是起點，還要在高濃度下對多種細胞無毒。更燒腦的是發光機制研究，小分子既要穿透血腦屏障又要自帶熒光示蹤，團隊聯合多位跨學科的老師通過計算機模擬及計算化學多種手段才驗證了其光學性質。再者是現有藥物結構復雜且代謝差，團隊設計的化合物必須結構精簡，完成體外類藥性評價及PK檢測后，動物模型又卡了脖子。最終選定了邱雪教授團隊在關注的模型驗證血腦屏障破壞場景，再用帕金森PD模型測試完整屏障穿透性。

在閆江坤博士的實驗室里， Ferfluor-1 的誕生像一場“分子魔術秀”，在翻越了“活性與毒性平衡、發光機理破譯、突破傳統藥物代謝缺陷”這三座大山后，研究團隊終于看見希望的曙光……

過去評價腦缺血模型是否成功，需要處死小鼠、切片染色，耗時至少一周，有的時候甚至折騰一周才發現模型建失敗了，傳統靜態監測的弊端顯而易見。

轉機出現在一次參觀實驗室的過程中，“我們從來沒見過這個儀器，有點像 CT 掃描一樣，他們正給活體小鼠做掃描，能實時看到小鼠的腦血流動態圖。”

這是閆博團隊與瑞沃德激光散斑血流成像系統相遇的契機。

做模型有很多不確定性，有了這個設備之后，團隊不需要處死小鼠就可以直接在激光散斑血流成像系統上進行掃描，直觀看到腦組織的血流是否發生異常，這種方法能快速驗證疾病模型是否構建成功，實時反饋結果，為后續研究提供明確方向。而在藥物干預實驗中，給藥后同樣可通過快速掃描，直觀對比模型組與給藥組的腦血流變化，動態呈現藥物作用效果。

相較于傳統組織切片需要取材、固定、染色等繁瑣流程，這種成像技術單次掃描就能快速出結果，極大縮短了實驗周期。更重要的是，它實現了活體無創監測，既避免了樣本損耗，又能通過動態數據為研究提供更可靠的依據。

“在實驗效率上，瑞沃德散斑血流成像系統提供了很大的助力。”閆博肯定道。

“其實我本碩階段學的并不是藥物化學專業，最初加入王勇教授的團隊也只是做一些簡單的結構改造。但后來發現，單一的學科其實很難有新的突破。”閆博坦言道。

直到王勇教授在2022年申請到300萬原創基金，引領團隊把二茂鐵金屬有機化學背景與鐵死亡研究結合，這徹底改變了課題組的方向。

從藥物化學到化學生物學的破界之路就此開始，導師的海外經歷深刻影響著團隊文化。

當團隊發現化合物異常熒光時，王勇教授堅持要解析機理。傳統思路可能忽略這個“小問題”，但王勇教授團隊嘗試聯合不同的團隊不同的老師去解決問題，這也意外成就了探針設計的理論基礎。

閆博談及王勇教授的教育理念是這樣說的：“我們所理解的多學科交叉，就是優勢互補，盡量在現有基礎上達到創新，得形成自己的招牌。做研究不僅僅是做，而是讓別人知道我們在做的同時，還知道我們做的東西有自己的研究特點。”

5%的靈感需要95%的跨界認證，閆博也與我們分享了一些跨團隊合作的感受："起初我們完全無法解釋熒光機制，從國外回來的計算老師說常規思路行不通，必須把分子放在模擬生理環境里觀察，結果發現是水分子通過氫鍵網絡傳導發光，這完全顛覆了我們的認知。"

從Ferrostatin-1到Ferfluor-1，改變的并不僅僅是幾個字母的增減，背后更是新生代科研人對交叉創新的深刻理解。

科研的本質，就是不斷打破邊界。祝愿閆江坤博士和團隊在探針設計與血腦屏障研究領域，拓出更多生命科學的新疆界！

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瑞沃德激光散斑血流成像系統